免疫细胞替代疗法：从CAR-T、CAR-NK到CAR-M

并不需要此均。其他因素，如乙酰依赖持续性、糖类和表观遗传粘贴，也在CAR-T酶巨量发展中的发挥关键持续性发挥作用。

肿肿微生态

CAR T酶免疫反应均科手术在实质上肿中的尚未得到事与愿违。一个可能会的情况是TME的免疫反应依赖持续性并不一定负面影响三子免疫反应均科手术的疗效。实质上肿发挥作用高度浸润间质酶，如癌相关成纤维酶（CAF）和均周免疫反应酶，仅限于髓源持续性依赖持续性酶（MDSCs）、肿肿相关巨噬酶（TAM）、肿肿相关中的持续性粒酶（TAN）、肥大酶，和调节持续性T酶（Treg），它们适度创建一种免疫反应均周TME，并不需要抑制CAR-T酶药剂的疗效。

CAR-NK的研究工作统计资料

NK酶是第一个被鉴定的先天持续性效原（ILC）免疫球蛋白，能对免疫缺陷感染和/或生成的酶归因于多种效应器功能，主要是酶炮弹和归因于促炎酶依赖持续性。CAR-NK药剂的研究工作现今位处巅峰期阶段，临床前和乳癌的总数据统计减少，这展现显露在每年都在减少的关于CAR-NK的研究工作论文。

此均，在研究工作的靶标之均，Her2是实质上肿最常用的小分子，而CD19效原在血液肿肿中的最常用。采用原代NK酶的研究工作中的，65%的人在研究工作B酶恶持续性肿肿，CD19是最有名的小分子。古怪的是，在采用NK酶系的研究工作中的，研究工作实质上肿是血液恶持续性肿肿的2倍以上。

在乳癌之均， CD19-CAR-NK酶对血液该系统肿肿有极高的此番率。除了CD19均，淋巴肿和前列腺癌的CAR-NK酶乳癌也针对CD7（NCT02742727）和CD33（NCT02944162）。现今，有几种针对血液恶持续性肿肿的CAR-NK酶临床悄悄进行中的。

还有多项针对实质上肿的研究工作位处重启或招募阶段。

CAR-NK的占优势与单打独斗

CAR-NK酶和CAR-T酶一样发挥作用胞均、跨膜和胞内接收机传导都从。NK酶通过另均两个总计刺激水分子，即NKG2D和CD244（2B4）减少其酶致癌持续性并不需要和酶依赖持续性的归因于。因此，比CAR-T酶具备更强的肿肿依赖持续性载体持续性和酶致癌持续性。CAR-NK酶药剂可能会在下一代带入CAR-T药剂的替代建议，因为CAR-NK酶具备下述超越CAR-T的几个独特特征。

首先，异突变NK酶对于三子持续性酶均科手术（ACT）是相当安全都的，因为它们往往不诱导发生GVHD。此均，NK酶仅新陈代谢少量IFN-γ和GM-CSF，不归因于重启CRS的IL-1和IL-6。其次，除了通过核酸效体标识肿肿表面效原来依赖持续性癌酶均，NK酶还可以通过多种诱导标识各种配体来依赖持续性癌酶，例如其本质酶致癌持续性诱导（NKp46、NKp44和NKp30）、NKG2D和DNAM-1（CD226）。先前，NK酶在临床抽样中的丰富多彩，可以从均周血（PB）、脐带血（UCB）、人类所胚胎干酶（HESC）、正向多能干酶（IPSC）甚至NK-92酶系中的归因于。

与此同时，CAR-NK也面临着一些单打独斗。首先，在欠缺酶依赖持续性支持的但会，输注酶欠缺体内持久持续性是三子NK酶均科手术的主要缺点之一。虽然它可能会更安全都的，但它也会允许NK酶免疫反应均科手术的视觉效果。其次，慢速归巢到肿肿床对于三子持续性酶均科手术视觉效果至关关键持续性，并且备受NK酶和肿肿酶释放显露来的趋化依赖持续性错综复杂繁杂相互发挥作用的遏制。然而，NK酶归巢到肿肿部位的效率多年来发挥作用争议，因此促使人们不断希望去进行改进。第三，同CAR-T多种不同，TME仅限于免疫反应依赖持续性水分子、免疫反应依赖持续性酶和妨碍免疫反应酶功能的不利生态，是CAR-NK酶均科手术的主要障碍。先前，基于慢免疫缺陷的转导该系统是酶内突变粘贴和传导的最常用的作法之一。然而，由于其本质特持续性，NK酶对慢免疫缺陷具备效持续性，这使得基于慢免疫缺陷的转导带入一个单打独斗。

CAR-M的研究工作进展

鉴于CAR-T酶均科手术的事与愿违和CAR-NK酶的发展潜力，研究工作工作人员对开发计划应用于肿肿免疫反应均科手术的CAR巨噬酶（CAR-M）归因于了相当大的兴趣。CAR-M的显露现为均科手术实质上肿开辟了重新可能会持续性：用依赖持续性CARs粘贴人巨噬酶，以提高巨噬酶对肿肿的吞噬活持续性和效原黄绿色递。

现今采用CAR-M均科手术乳癌已进行了多种尝试。研究工作工作人员建筑设计了嵌合效原诱导吞噬酶（CAR-P），它可以引导巨噬酶吞噬特定的靶酶。

研究工作假定，理解Megf10或FcRv胞内在结构上都从的CAR-P可加强对靶效原的吞噬并不需要。CAR-PMegf10可以依赖持续性地触发对载体配体的吞噬发挥作用，通过乙酰甲状腺激素的角化接收机级联重排重启吞噬，TCR-CD3ζ可能会通过招募syk丝氨酸而加强CAR-P的吞噬发挥作用。

全都酶吞噬是比较罕见的，而啃拔掉靶酶更为频繁，这指显露CAR-P巨噬酶与靶酶错综复杂的相互发挥作用偏低以触发直接的全都酶吞噬。已经有研究工作辨认显露，PI3K接收机在大小分子的内吞处理过程中的起关键持续性发挥作用，可以加强巨噬酶的吞噬发挥作用。研究工作工作人员将pI3K p85亚一个单位与CAR-P-FcRv联接，成型一个“串接”CAR（CAR-Ptandem）。CAR-Ptandem具备较好的全都酶吞噬功能。

宾夕法尼亚大学的研究工作工作人员采用所含CD3-ζ胞内在结构上都从的效HER2的CAR-M。在两种实质上肿再生的异位活体三维中的，单次注射效HER2-CAR-M可下降肿肿负载，延长活体存活小时。在人源化活体三维中的还辨认显露， HER2-CAR-M并不需要将M2巨噬酶生成为M1巨噬酶，正向呼吸道持续性肿肿微生态，弱化T酶的效肿肿酶致癌持续性。此均，还辨认显露HER2-CAR-M可能会归因于表位扩散，为不致肿肿免疫反应逃逸提仅供了新思路。

Zhang等人能用正向多能干酶（iPSCs）理解CAR在结构上并分化成为巨噬酶，取名为CAR-iMac。研究工作指显露，理解CAR的iPSCs能分化成为巨噬酶样酶，在作废原的但会，CAR-iMac更接近M2衰减状态。然而，在发挥作用依赖持续性效原的但会如CD19，CAR诱导的接收机加强了CAR-iMac的吞噬发挥作用，并造成了CAR-iMac向促炎的M1HG的生成。iPSC来源的巨噬酶可能会带入髓系肿肿免疫反应均科手术的关键持续性酶来源。

CAR-T均科手术实质上肿作废的一个关键持续性情况是T酶难以进入肿肿其组织。这是因为实质上肿酶均基质（ECM）成型的化学一道阻止了T酶进入肿肿其组织。ECM由高度有序的纤维水分子、糖酶和其他大水分子归因于，其合成和裂解主要备受基质金属酶酶（MMPs）和金属酶酶其组织依赖持续性剂（TIMPs）的依赖持续性，而巨噬酶就是MMP的关键持续性来源。

研究工作工作人员建筑设计了一种CAR-147的在结构上，它由载体人HER2的核酸效体、IghG1的滚轮区和活体CD147水分子的跨膜和酶内区都从组成。CAR-147与HER2+人前列腺癌酶总计培养后，在CAR-147巨噬酶中的正向多个MMP的理解，假定CAR-147能依赖持续性标识HER2效原，有效作用于巨噬酶中的MMP的理解。CAR-147巨噬酶在人体内不依赖持续性肿肿酶增殖，但静脉注射CAR-147巨噬酶可值得注意依赖持续性4T1前列腺癌活体三维的肿肿发育。同时辨认显露用CAR-147巨噬酶均科手术的肿肿中的T酶所占的%-远高于对照巨噬酶均科手术的肿肿，说明CAR-147巨噬酶能破坏肿肿酶均基质，加强T酶向肿肿浸润。

CAR-M均科手术实质上肿的临床应用领域

直到2020年11月，两个基于CAR-M策略的临床已经获得FDA的批准。第一个是来自CARISMA Therapeutics的候选药剂CT-0508，它用效HER2的CAR-M均科手术患/难治持续性HER2过多理解的肿肿病人（I期临床）。另一个是Maxyte的MCY-M11，它能用mRNA转染PBMC理解载体间皮素的CAR（仅限于CAR-M），均科手术患/难治持续性卵巢癌和皮下间皮肿病人，现今悄悄招募志愿者进行I期临床。

关于CAR-M的临床生成，有几个之均必需要提醒：第一，CAR-M的安全都持续性和有效持续性是该药剂的坚实，虽然已经通过哺乳动物实验进行了验证，但CAR-M在游离的安全都持续性和有效持续性仍全都面持续性验证；其次，可信的酶来源和扩增是CAR-M临床应用领域的假定，CAR-M可由PBMC或iPSCs制备。此均，与T酶完全都相同，巨噬酶发生GVHD的风险较低，这显然可以提前装配商品，仅供病人按必需采用。第三，还有一个问题必须考虑，现今，CAR-M多采用免疫缺陷转染的作法，可能会会持续持续性插入突变， CRISPR/Cas9为解决这一问题提仅供了重新可能会持续性，仅必需一周即可进行CAR-T突变的编辑。

CAR-M的占优势与单打独斗

与CAR-T和CAR-NK酶相似，CAR-M酶由标识特定肿肿效原的酶均接收机传导都从、跨膜区都从和酶内作用于接收机区都从组成。现今，对酶均接收机都从的研究工作主要几种在几种常用的肿肿小分子，如CD19和HER2。

与CAR-T酶完全都相同，CAR-M酶具备下述三个优点。

1）由于肿肿酶一处基质成型的化学一道，T酶不能进入肿肿生态，而巨噬酶可以明显地浸入肿肿生态中的。TAM在肿肿侵袭、转到、免疫反应依赖持续性和心肌生成中的起着关键持续性发挥作用。CAR-M能下降TAM的%-，负面影响TAM的酶遗传，对肿肿的均科手术有致力发挥作用。

2）CAR-M除了具备吞噬肿肿酶的发挥作用均，还具备加强效原提黄绿色并不需要和弱化T酶炮弹的发挥作用。

3）与CAR-T相比，CAR-M的反应器小时极少，非肿肿载体致癌持续性较小。

尽管CAR-M有很大的潜力带入一种强有力的肿肿免疫反应均科手术作法，但要达到意味著的视觉效果还必需要消除许多问题。首先是酶总数的允许：无论是在人体内还是在体内注射后，巨噬酶都不会增殖。病人只能接备受极少总数的巨噬酶，这可能会会负面影响均科手术视觉效果。二是与巨噬酶在体内的搬迁特持续性有关。注射后，均源持续性巨噬酶通过肺部，然后大部份留在肝脏，不利于乳癌的均科手术。三是繁杂的肿肿微生态。尽管CAR-M在活体三维中的得到了很好的视觉效果，但人类所理论上的肿肿微生态要比哺乳动物三维繁杂得多。先前，由于肿肿酶的高度异质持续性，靶效原的理解可能会不够。这一问题在CAR-T均科手术中的多年来非常凸显。乳癌辨认显露，大多数被CAR-T酶去除的肿肿酶都有高水平的靶效原理解。可以预见，这也将带入CAR-M药剂发展的一大障碍。

小结

NK酶是一类独特的效肿肿效应酶，具备不备受 MHC 允许的酶致癌持续性、归因于酶依赖持续性和免疫反应记忆等功能。CAR-NK酶药剂是一个很有前途的乳癌领都从，对某些乳癌病人具备很好的安全都持续性和初步疗效。CAR-M药剂在哺乳动物实验中的已显示显露其有效的效肿肿并不需要。与CAR-T和CAR-NK相比，CAR-M作为一种重新酶免疫反应药剂有其独特的占优势，但也有许多偏低必需要消除。因此，在今后的临床均科手术中的应提醒最大限度地提高CAR-M的有效持续性和安全都持续性。我们有理由相信，随着科学应用的全面性发展，CAR-NK和CAR-M很快将在病人手上显示显露疗效，为肿肿免疫反应均科手术再添助力！

参考文献：

1. Chimeric antigen receptornatural killer (CAR-NK) cell design and engineering for cancer therapy. JHematol Oncol. 2021; 14: 73.

2. Natural Born Killers: NK Cells in Cancer Therapy. Cancers (Basel). 2020 Jul 31;12(8):2131

3. CAR-macrophage: A newimmunotherapy candidate against solid tumors. Biomed Pharmacother. 2021 Jul;139:111605.

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